В 1483 году святой Геннадий начал строить в Чудовом монастыре каменную трапезную церковь в честь чтимого им святителя Алексия, Митрополита Московского, основателя обители. 12 декабря 1484 года архимандрит Геннадий был посвящен в архиепископа Новгородского. Благоговея к памяти великого святителя Алексия, Геннадий, и будучи в Новгороде, не переставал заботиться о возведении храма его имени.
Время святительства в Новгороде святого архиепископа Геннадия совпало с грозным периодом в истории отечественной Церкви. Иудейские проповедники, приехавшие под видом торговцев в Новгород, еще с 1470 года начали сеять между православными плевелы ереси и богоотступничества. Первое известие о ереси дошло до святителя Геннадия в 1487 году: четверо членов тайного сообщества, в хмельном угаре обличая друг друга, обнаружили пред православными существование нечестивой ереси.
На Соборе 1503 года в Москве, вкупе с Иосифом Волоцким, Геннадий Новгородский решительно воспротивился планам Ивана III упразднить монастырское землевладение.
Его творчество представлено посланиями, написанными в 1480-х – начале 1490-х годов. Эти послания имеют цель убедить Московского митрополита не только в необходимости решительно расправиться с еретиками, но и в послании митрополиту Симону он ратовал за создание училищ для духовенства. При дворе Геннадия было написано введение к Пасхалии и рассуждение «О летах седмыя тысячи».
Особо важны труды святителя Геннадия по изучению Библии. Поскольку разного рода еретики прибегали к искаженным текстам ветхозаветных книг, отличным от принятых Православной Церковью, архиепископ Геннадий взял на себя огромный труд – привести в единый свод исправные списки Священного Писания. До того времени библейские книги переписывались на Руси, по примеру Византии, не в виде целого свода, а отдельными частями – Пятикнижия или Восьмикнижия, Царств, Притчей и других учительных книг; Псалтири, Пророков, Евангелия и Апостола. Собрав вокруг себя ученых, тружеников-библеистов, Святитель собрал все книги Священного Писания в едином своде, благословил вновь перевести с латинского языка те из Священных книг, которые не были переведены, и в 1499 году на Руси вышел первый полный свод Священного Писания на славянском языке – «Геннадиевская Библия», как ее почтительно называют по имени составителя, которая стала неотъемлемым звеном в преемственности славянского перевода Слова Божия.
От Боговдохновенного перевода Священного Писания святых равноапостольных Кирилла и Мефодия (863-885), чрез Библию святителя Геннадия (1499) и воспроизводящую ее первопечатную Острожскую Библию (1581), Церковь сохранила неизменным славянское библейское предание вплоть до так называемой Елизаветинской Библии (1751) и всех последующих печатных изданий.
Наряду с подготовкой Библии, круг церковных книжников при архиепископе Геннадии вел большую литературную работу: была составлена «Четвертая Новгородская летопись», доведенная до 1496 года, переведены, исправлены и переписаны многочисленные рукописные книги. Игумен Соловецкого монастыря Досифей, прибывший в Новгород по монастырским делам, несколько лет (с 1491 по 1494) трудился у святителя Геннадия, составляя библиотеку для Соловецкого монастыря. По просьбе святителя Досифей написал житие преподобных Зосимы и Савватия. Большинство книг, переписанных с благословения святителя Новгородского (более 20) для Соловецкой обители, сохранилось в составе Соловецкого собрания рукописей. Ревностный поборник духовного просвещения, архиепископ Геннадий для подготовки достойного клира основал в Новгороде школу. В состав литературного кружка, собравшегося вокруг Геннадия в Новгороде, входили дьякон Герасим Поповка, его брат, переводчик и дипломат Дмитрий Герасимов, сподвижники великой княгини Сфии Палеолог братья Юрий Мануилович и Дмитрий Траханиоты и монах-доминиканец Вениамин.
Скончался Геннадий Новгородский (4) 17 декабря 1505 года в опале в Чудовом монастыре; там и погребён.
Journal information